Raenom® (ivabradină)

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Raenom 5mg comprimate filmate

Raenom  7,5 mg comprimate filmate

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Raenom 5 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine ivabradină 5 mg (sub formă de bromhidrat de ivabradină).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conține lactoză anhidră 44,607 mg.

Raenom 7,5 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conține ivabradină 7,5 mg (sub formă de bromhidrat de ivabradină).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conține lactoză anhidră41,675 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Raenom 5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, cu dimensiuni de aproximativ 8,6 mm x 4,5 mm, cu șanț de rupere în formă de „V” pe margini, marcate cu „CK3” pe una dintre fețe, cealaltă față fiind nemarcată.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Raenom 7,5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, cu diametrul de aproximativ 6 mm, marcate cu „CK4” pe una dintre fețe, cealaltă față fiind nemarcată.

4.       DATE CLINICE

4.1     Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile

Ivabradina este indicată pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu boală coronariană şi ritm sinusal normal și frecvență cardiacă ≥ 70 bătăi per minut (bpm). Ivabradina este indicată:

• la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la utilizarea de beta-blocante
• în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant.

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice

Ivabradina este indicată în insuficienţa cardiacă cronică clasa II-IV NYHA cu disfuncţie sistolică, la pacienţi în ritm sinusal şi a căror frecvenţă cardiacă este ≥ 75 bpm, în asociere cu tratamentul standard incluzând beta-blocante sau atunci când tratamentul cu beta-blocante este contraindicat sau nu este tolerat (vezi pct. 5.1).

4.2     Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru diferitele doze, sunt disponibile comprimate filmate conţinând ivabradină 5 mg, respectiv 7,5 mg.

Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile

Se recomandă ca decizia de a iniția sau de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurări în serie ale frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore.

Doza de iniţiere nu trebuie să depășească 5 mg ivabradină de două ori pe zi la pacienții cu vârsta sub 75 ani. După trei‑patru săptămâni de tratament, dacă pacientul este încă simptomatic, în cazul în care doza inițială este bine tolerată și frecvența cardiacă în repaus se menține peste 60 bpm, doza poate fi crescută până la următoarea doză mai mare, la pacienții la care se administrează 2,5 mg sau 5 mg de două ori pe zi.

Doza de întreținere nu trebuie să depășească 7,5 mg de două ori pe zi.

Dacă simptomele de angină pectorală nu se ameliorează în decurs de 3 luni după începerea tratamentului, tratamentul cu ivabradină trebuie întrerupt.

În plus, dacă există doar un răspuns limitat din punct de vedere al simptomelor și nu există o reducere relevantă clinic a frecvenței cardiace în repaus, în decurs de trei luni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bpm în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, doza trebuie diminuată treptat, până la cea mai mică doză de 2,5 mg de două ori pe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi). După reducerea dozei, frecvența cardiacă trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice

Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă. Este recomandat ca medicul curant să aibă experienţă în tratarea insuficienţei cardiace cronice.

De obicei, doza de iniţiere recomandată este de 5 mg ivabradină de două ori pe zi. După două săptămâni de tratament, doza poate fi mărită la 7,5 mg ivabradină de două ori pe zi, dacă frecvenţa cardiacă se menţine peste 60 bpm în repaus, sau diminuată la 2,5 mg ivabradină de două ori pe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi), dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm în repaus sau în cazul simptomelor asociate bradicardiei, cum sunt ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială. Dacă frecvenţa cardiacă este între 50 şi 60 bpm, trebuie păstrată doza de 5 mg de două ori pe zi.

Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade persistent sub 50 bpm în repaus sau dacă pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza trebuie diminuată până la următoarea doză mai mică la pacienţii care primesc 7,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi. Dacă frecvenţa cardiacă creşte persistent peste 60 bpm în repaus, doza poate fi crescută până la următoarea doză mai mare la pacienţii care primesc 2,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm sau dacă persistă simptomele de bradicardie (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

La pacienţi cu vârsta de şi peste 75 de ani, dacă este necesar, trebuie avută în vedere o doză de iniţiere mai mică (2,5 mg de două ori pe zi, adică o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi), înainte de a creşte doza.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu sunt date disponibile despre pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 15 ml/min. Ca urmare, ivabradina trebuie administrată cu prudență la această grupă de pacienți.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Atunci când ivabradina se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată trebuie manifestată prudență. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu au fost efectuate studii la această grupă de pacienți și se poate anticipa o creștere importantă a expunerii sistemice (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea ivabradinei pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Comprimatele se administrează oral, de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, în timpul meselor (vezi pct. 5.2).

4.3     Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• Frecvenţa cardiacă în repaus mai mică de 70 bătăi/minut înaintea inițierii tratamentului;
• Şoc cardiogen;
• Infarct miocardic acut;
• Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg);
• Insuficienţă hepatică severă;
• Sindromul sinusului bolnav;
• Bloc sino-atrial;
• Insuficienţă cardiacă acută sau instabilă;
• Dependenţă de pacemaker (frecvenţă cardiacă impusă exclusiv de pacemaker);
• Angină pectorală instabilă;
• Bloc AV gradul 3;
• Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolidice (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori ai proteazei HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 şi 5.2);
• Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de reducere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5);
• Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

4.4       Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă simptomatică

Ivabradina este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).

Măsurarea frecvenței cardiace

Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența cardiacă în repaus înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea repetată a frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Aritmii cardiace

Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte aritmii cardiace care interferează cu funcţia nodului sinusal.

La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8). Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice puternice de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu ivabradină, pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului neregulat).

Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar.

Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie reevaluat cu atenție.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie monitorizaţi cu atenție.

Bloc AV gradul 2

Ivabradina nu este recomandată la pacienţi cu bloc AV gradul 2.

Frecvenţă cardiacă mică

Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă în repaus mai mică de 70 bpm (vezi pct. 4.3).

Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă în repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).

Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu

Asocierea ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există date de siguranţă privind asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1).

Insuficienţă cardiacă cronică

Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină. Ivabradina trebuie utilizată cu prudență la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru această grupă de pacienţi.

Accident vascular cerebral

Nu este recomandată administrarea ivabradinei imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date disponibile pentru astfel de situaţii.

Funcţia vizuală

Ivabradina influenţează funcţia retiniană. Nu există dovezi ale unui efect toxic al tratamentului de lungă durată cu ivabradină asupra retinei (vezi pct. 5.1). Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Trebuie manifestată prudență la pacienţii cu retinită pigmentară.

Precauţii

Hipotensiune arterială

Datele disponibile referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată sunt limitate, prin urmare ivabradina trebuie utilizată cu prudență la aceşti pacienţi. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială < 90/50 mmHg), (vezi pct. 4.3).

Fibrilaţie atrială – Aritmii cardiace

Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în absenţa unor date mai ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 de ore după administrarea ultimei doze de ivabradină.

Sindrom QT prelungit congenital sau tratament cu medicamente care prelungesc intervalul QT

Utilizarea ivabradinei la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte necesară, este necesară monitorizare cardiacă atentă.

Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea ce poate conduce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.

Pacienţi hipertensivi care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale

În cadrul studiului SHIFT mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a tensiunii arteriale (7,1%) comparativ cu pacienţii care au primit placebo (6,1%). Aceste episoade au apărut mai frecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost tranzitorii şi nu au afectat efectul tratamentului cu ivabradină. Când se fac modificări ale tratamentului la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială trebuie monitorizată la un interval adecvat (vezi pct. 4.8).

Raenom comprimate filmate conţine lactozǎ.

Pacienții cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţǎ la galactozǎ, deficit de lactazǎ (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucozǎ-galactozǎ nu trebuie sǎ utilizeze acest medicament.

4.5     Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice

Asocieri nerecomandate

Medicamente care prelungesc intervalul QT

• Medicamente utilizate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT (de exemplu: chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaronă);
• Medicamente utilizate în tratamentul altor boli decât cele cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT (de exemplu: pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină, pentamidină, cisapridă, eritromicină intravenos).

Asocierea ivabradinei cu medicamentele mai sus menţionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie evitată, deoarece prelungirea intervalului QT poate fi exacerbată prin reducerea frecvenţei cardiace. Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesită prudenţă

Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazidice şi diuretice de ansă): hipokaliemia poate creşte riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, combinaţia rezultată de hipokaliemie cu bradicardie este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special la pacienţii cu sindrom QT prelungit, fie congenital, fie indus de substanţă.

Interacţiuni farmacocinetice

Citocromul P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom. S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale altor substraturi de CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot interacţiona cu ivabradina şi îi pot influenţa metabolizarea şi farmacocinetica, semnificativ din punct de vedere clinic. Studiile despre interacţiunile medicament-medicament au stabilit că inhibitorii CYP3A4 măresc concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).

Asocieri contraindicate

Este contraindicată asocierea ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolidice (claritromicina, eritromicina per os, josamicina, telitromicina), inhibitorii proteazei HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodona (vezi pct.4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4 ketoconazol (200 mg o dată pe zi) şi josamicină (1 g de două ori pe zi) au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până la 8 ori.

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: studii despre interacţiuni specifice efectuate la voluntari sănătoşi şi la pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2‑3 ori a ASC) şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Asocieri nerecomandate

Suc de grepfrut: expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare în urma asocierii cu suc de grepfrut. Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu ivabradină.

Asocieri ce necesită prudenţă

• Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: asocierea ivabradinei cu alţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, fluconazol) se poate avea în vedere la o doză de iniţiere de 2,5 mg de două ori pe zi şi dacă frecvenţa cardiacă în repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace.
• Inductori ai CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină, Hypericum perforatum (sunătoare)) pot scădea expunerea la ivabradină şi activitatea acesteia. Asocierea cu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de ivabradină. S-a demonstrat că asocierea a 10 mg ivabradină de două ori pe zi cu sunătoare determină reducerea ASC a ivabradinei cu jumătate. Consumul de sunătoare trebuie restricţionat în timpul tratamentului cu ivabradină.

Alte asocieri

Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamicii ivabradinei în cazul asocierii următoarelor medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus, ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii şi farmacodinamicii digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamicii acidului acetilsalicilic.

În cadrul studiilor clinice pivot de fază III, următoarele medicamente au fost asociate în mod curent cu ivabradina fără a se dovedi a afecta siguranţa administrării: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice, nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente antitrombotice.

Copii şi adolescenţi

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

4.6       Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ca urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Studiile efectuate la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. În consecinţă, ivabradina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă cale de alimentație a copilului.

Fertilitatea

Studiile efectuate la şobolani nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).

4.7     Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pentru evaluarea unei posibile influenţe a ivabradinei asupra performanţelor conducătorilor vehiculelor, s-a efectuat un studiu specific la voluntari sănătoşi, la care nu s-a evidenţiat nicio modificare a capacităţii de a conduce vehicule. Cu toate acestea, în urma experienţei după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule datorită simptomelor vizuale. Ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii, constând în special în fosfene (vezi pct. 4.8). Posibilitatea producerii unor astfel de fenomene luminoase trebuie luată în considerare când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte.

Ivabradina nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a folosi utilaje.

4.8     Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Ivabradina a fost studiată în cadrul unor studii clinice care au implicat aproape 45.000 de subiecţi.

Reacţiile adverse cele mai frecvente ale ivabradinei, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia, sunt dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Pe durata studiilor clinice au fost raportate următoarele reacţii adverse, care sunt clasificate folosind următoarele grupe de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000); foarte rare (< 1/10.000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

*Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate în urma raportării spontane

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o strălucire intensă tranzitorie percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate, de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de intensitate uşoară până la moderată. Aceste fenomene s-au remis în timpul tratamentului sau după tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) fiind remise în timpul tratamentului. Mai puţin de 1% dintre pacienţi şi-au schimbat obiceiurile zilnice sau şi-au întrerupt tratamentul din cauza fosfenelor.

Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2‑3 luni de la iniţierea tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, sub sau egal cu 40 bpm.

În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții care au primit ivabradină, comparativ cu 3,8% dintre cei care au primit placebo. Într-o analiză combinată a tuturor studiilor clinice controlate, de fază II/III, în dublu orb, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au inclus mai mult de 40.000 pacienți, incidența apariției fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții tratați cu ivabradină comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de 1,26, IÎ 95% [1,15‑1,39].

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate, prin intermediul sistemului național de raportare disponibil pe site-ul oficial al Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale la următoarea adresă web: www.amed.md sau e-mail: farmacovigilenta@amed.md

4.9     Supradozaj

Simptomatologie

Supradozajul poate determina bradicardie severă şi prelungită (vezi pct. 4.8).

Abordare terapeutică

Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic în cadru specializat. În cazul unui episod de bradicardie cu toleranţă hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă medicamente stimulante beta-adrenergice administrate intravenos, cum este izoprenalina. Dacă este necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.

5.       PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1     Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, Alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC: C01EB17.

Mecanism de acţiune

Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea selectivă şi specifică a curentului I_f  de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.

Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul I_h de la nivelul retinei, care este foarte asemănător curentului I_f  cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a I_h de către ivabradină produce fenomenele luminoase care pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire intensă trecătoare într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).

Efecte farmacodinamice

Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori pe zi indică o tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, sub 40 bpm (vezi pct. 4.8).

La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în repaus şi în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de oxigen miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:

• în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;
• la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între 30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate, în dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină). Aceste studii au inclus un total de 4.111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2.617 au primit tratament cu ivabradină.

Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în 3‑4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru 7,5 mg de două ori pe zi. În particular, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un studiu controlat cu un medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu 5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu, beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de şi peste 65 de ani. Eficacitatea tratamentului cu 5 mg şi 7,5 mg de două ori pe zi a fost constantă pe parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la angina limitantă, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.

În cadrul unui studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 889 pacienţi, ivabradina adăugată terapiei cu atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei de efort înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală).

În cadrul unui studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 725 de pacienţi, ivabradina nu a demonstrat un efect suplimentar faţă de amlodipină 10 mg o dată pe zi înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală), în timp ce la concentraţia maximă (după 3‑4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat un efect suplimentar.

În cadrul unui studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 1277 pacienți, ivabradina adăugată amlodipinei 5 mg o dată pe zi sau nifedipinei GITS 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară semnificativă statistic în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea cu cel puțin 3 crize anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST cu cel puțin 60 de secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a 6 săptămâni de tratament (RR = 1,3, IÎ 95% [1,0‑1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentară în ceea ce privește rezultatele secundare ale parametrilor testului de efort înainte de administrarea dozei următoare, în timp ce la concentraţia maximă (după 3‑4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat eficacitate suplimentară.

Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a tratamentului. Efectele antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului: frecvenţa cardiacă x tensiunea arterială sistolică, în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.

Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.

Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu un profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.

Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%) peste terapia de bază optimă cu 86,9% dintre pacienţi primind beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină: placebo 1,00, p = 0,945).

Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n = 1.507), nu a fost identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru IM acut sau insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină comparativ cu 15,5% pentru placebo, p = 0,05).

Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%) peste terapia de bază optimă. A fost utilizată o schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5 mg de două ori pe zi (5 mg de două ori pe zi dacă vârsta ≥ 75 ani) și crescute până la 10 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces de cauză cardiovasculară și infarct miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar (RCP) în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină/placebo 1,08, p = 0,197). Bradicardia a fost raportată de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină (2,1% la pacienții din grupul placebo). Pe perioada studiului, 7,1% dintre pacienți au primit verapamil, diltiazem și inhibitori puternici de CYP3A4.

O creștere ușor semnificativă statistic a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de pacienți cu angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12049) (ratele anuale de 3,4% comparativ cu 2,9%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p = 0,018), dar nu și în subgrupul populației generale cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14.286) (riscul relativ ivabradină/placebo 1,11, p = 0,110).

Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.

Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, în dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la 6505 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă (pentru ≥ 4 săptămâni), clasa NYHA II până la IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS ≤ 35%) şi frecvenţa cardiacă ≥70 bpm în repaus.

Pacienţii au primit tratament standard incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau antagonişti ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente antialdosteronice (60%). În grupul cu ivabradină, 67% dintre pacienţi au fost trataţi cu 7,5 mg de două ori pe zi. Durata mediană de urmărire a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere medie a frecvenţei cardiace cu 15 bpm faţă de o valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile frecvenţei cardiace în grupul cu ivabradină comparativ cu grupul placebo a fost de 10,8 bpm după 28 zile, 9,1 bpm după 12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni.

Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic cu 18% în ceea ce priveşte rezultatul primar compus alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; IÎ 95% [0,75;0,90] – p < 0,0001), evident în 3 luni de la iniţierea tratamentului. Reducerea riscului absolut a fost de 4,2%. Rezultatele în ceea ce priveşte obiectivul primar sunt reprezentate în principal de insuficienţa cardiacă, spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (reducere a riscului absolut cu 4,7%) şi decesul din cauza insuficienţei cardiace (reducere a riscului absolut cu 1,1%).

Efectul tratamentului asupra criteriului de evaluare primar compus, ale componentelor lui şi ale rezultatelor secundare

Reducerea în ceea ce priveşte criteriul de evaluare primar a fost observată consecvent indiferent de sex, clasa NYHA, etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele privind diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială.

În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus, de 24% (rata de risc: 0,76; IÎ 95% [0,68; 0,85] – p < 0,0001), precum şi pentru alte criterii secundare finale de evaluare, inclusiv decesul de orice cauză (rata de risc: 0,83; IÎ 95% [0,72; 0,96] – p = 0,0109) şi decesul de cauză CV (rata de risc: 0,83; IÎ 95% [0,71; 0,97] – p = 0,0166). În acest subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei este în concordanţă cu cel din populaţia totală.

Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus în grupul total al pacienţilor care au primit tratament cu beta-blocante (rata de risc: 0,85; IÎ 95% [0,76; 0,94]). În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta-blocant, nu s-a observat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus (rata de risc: 0,97; IÎ 95% [0,74; 1,28]) şi alte criterii secundare finale de evaluare, incluzând spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; IÎ 95% [0,56; 1,10]) sau decesul datorită insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,69; IÎ 95% [0,31; 1,53]).

S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima valoare înregistrată, la 887 (28%) dintre pacienţii trataţi cu ivabradină comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii care au primit placebo (p=0,001).

Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 97 pacienți, informațiile colectate în timpul investigațiilor oftalmologice specifice (cum sunt electroretinograma, câmpurile vizuale statice și kinetice, vederea în culori, acuitatea vizuală), care au vizat documentarea funcției sistemelor de conuri și bastonașe și a căii vizuale ascendente la pacienții tratați cu ivabradină mai mult de 3 ani pentru angină pectorală cronică stabilă, nu au arătat niciun fel de toxicitate retiniană.

Copii şi adolescenţi

Un studiu randomizat, în dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și adolescenți (17 cu vârsta cuprinsă între 6‑12 luni, 36 cu vârsta între 1‑3 ani și 63 cu vârsta între 3‑18 ani) cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), peste terapia de bază optimă. 74 pacienți au primit ivabradină (raport 2:1).

Doza de inițiere a fost de 0,02 mg/kg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă 6‑12 luni, 0,05 mg/kg de două ori pe zi în subgrupele de vârstă 1‑3 ani și 3‑18 ani cu greutatea <40 kg, și 2,5 mg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă 3‑18 ani și ≥ 40 kg. Doza a fost ajustată în funcție de răspunsul terapeutic la dozele maxime de 0,2 mg/kg de două ori pe zi, 0,3 mg/kg de două ori pe zi și, respectiv, 15 mg de două ori pe zi. În acest studiu, ivabradina a fost administrată oral, sub formă de lichid sau comprimate, de două ori pe zi. Absența diferențelor farmacocinetice dintre cele 2 formulări a fost demonstrată într-un studiu deschis, randomizat, cu două perioade, încrucișat, efectuat la 24 voluntari adulți sănătoși.

O reducere a frecvenței cardiace cu 20%, fără bradicardie, a fost obținută la 69,9% dintre pacienții din grupul cu ivabradină comparativ cu 12,2% în grupul placebo, pe durata perioadei de titrare de 2 până la 8 săptămâni (OR:E=17,24, IÎ 95% [5,91; 50,30]).

Dozele medii de ivabradină care au permis reducerea cu 20% a frecvenței cardiace au fost 0,13±0,04 mg/kg de două ori pe zi, 0,10±0,04 mg/kg de două ori pe zi și 4,1±2,2 mg de două ori pe zi pentru subgrupele de vârstă 1‑3 ani, 3‑18 ani și < 40 kg și, respectiv, 3‑18 ani și ≥ 40 kg.

Valoarea medie a FEVS a crescut de la 31,8% la 45,3% la L012 în grupul cu ivabradină, comparativ cu o creștere de la 35,4% la 42,3% în grupul cu placebo. S-a observat o îmbunătățire a clasei NYHA la 37,7% dintre pacienții trataţi cu ivabradină comparativ cu 25,0% dintre pacienţii din grupul cu placebo. Aceste îmbunătățiri nu au fost semnificative statistic.

Profilul de siguranță, după un an, a fost similar cu cel descris la pacienții adulți cu ICC.

Nu au fost studiate efectele de lungă durată ale ivabradinei asupra creșterii, pubertății și dezvoltării generale, și nici eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu ivabradină la copii pentru reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține ivabradină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru angina pectorală.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține ivabradină la copii cu vârsta cuprinsă între 0 până la 6 luni pentru insuficiența cardiacă cronică.

5.2     Proprietăţi farmacocinetice

În condiţii fiziologice, ivabradina se eliberează rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte mare (> 10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N- demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.

Absorbţie şi biodisponibilitate

Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrarea orală, cu o concentraţie plasmatică maximă atinsă în aproximativ o oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de prim pasaj la nivel intestinal şi hepatic.

Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ o oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20 până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea variabilitatea intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

Ivabradina este legată în proporţie de aproximativ 70% de proteinele plasmatice, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%). Concentraţia plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.

Metabolizare

Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare numai prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat (S 18982), cu expunere de aproximativ 40% din cea a compusului de origine. Metabolizarea acestui metabolit activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4 și nu are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4, este puţin probabil să modifice metabolizarea substratului CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers, inhibitorii şi inductorii potenţi ai CYP3A4 pot afecta substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70‑75% din ASC) şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ 400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează într-o măsură similară prin fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză orală este excretată nemodificată în urină.

Linearitate/Non-linearitate

Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul dozei orale de 0,5‑24 mg.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi C_max) între pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi 60 ml/min) asupra farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului renal (aproximativ 20%) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim 7) ASC a ivabradinei nelegată de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai mari decât la subiecţii cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă nu sunt date disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Copii și adolescenți

Profilul farmacocinetic al ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similar cu profilul farmacocinetic la adulți atunci când se aplică o schemă de stabilire treptată a dozei bazată pe vârstă și greutate.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)

Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15‑20 mg de două ori pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expuneri mari la ivabradină, care pot apărea când ivabradina se administrează în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot duce la scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, cu toate că acest risc este mai mic cu inhibitori moderaţi de CYP3A4 (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). Relația FC/FD a ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similară cu relația FC/FD descrisă la adulți.

5.3     Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.

La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea acesteia cu I_h, curentul activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului I_f de pacemaker cardiac.

Alte studii de toxicitate după administrarea pe termen lung de doze repetate şi de carcinogenitate nu au indicat modificări relevante clinic.

Evaluarea riscului asupra mediului (ERM)

Evaluarea riscului ivabradinei asupra mediului s-a desfăşurat în conformitate cu ghidurile europene privind ERM.

Rezultatele acestor evaluări susţin lipsa riscului ivabradinei asupra mediului şi ivabradina nu reprezintă o ameninţare pentru mediu.

6.       PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipienţilor

Nucleu:

Lactoză anhidră

Manitol (E421)

Maltodextrină

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu.

Film:

Opadry 200F240001 roz

Alcool polivinilic

Talc

Dioxid titan (E171)

Macrogol 3350

Copolimer acid metacrilic – acrilat de etil (1:1)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Hidrogenocarbonat de sodiu.

6.2     Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4     Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5     Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu 28 sau 56 comprimate filmate Raenom ambalate în blistere din PA-Al-PVC/Al.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.       DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Gedeon Richter Plc.

1103 Budapest,

Gyömrői út 19-21.

Ungaria

8.       NUMĂRUL(ELE) CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Raenom 5mg comprimate filmate – 24470

Raenom 7,5 mg comprimate filmate – 24471

9.       DATA AUTORIZĂRII

03.04.2018

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (AMDM) http://nomenclator.amdm.gov.md/